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Cuando San Ceferino ascendió al Pontificado, en el año 199, nombró a Calixto superintendente del cementerio cristiano de la Vía Apia, que se llama actualmente cementerio de San Calixto. Se dice que el santo ensanchó el cementerio y suprimió los terrenos privados; probablemente fue esa la primera propiedad que poseyó la Iglesia. San Calixto fue ordenado diácono por San Ceferino y llegó a ser su íntimo amigo y consejero.
San Calixto fue elegido por la mayoría del pueblo y el clero de Roma para suceder a San Ceferino.
Los rigoristas encabezados por San Hipólito, se quejaban de que San Calixto hubiese determinado de que el hecho de cometer un pecado mortal no era razón suficiente para deponer a un obispo; que hubiese itido a las órdenes a quienes se habían casado dos o tres veces y que hubiese reconocido las legitimidad de los matrimonios entres los esclavos y mujeres libres, lo cual estaba prohibido por la ley civil. Por otra parte, Chapman llega a decir que el santo fue una gran defensor de la sana doctrina y de la disciplina.
San Calixto fue sepultado en la Vía Aurelia, probablemente martirizado.